Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进动脉高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

胃动脉冷却（PH）是一种复杂的心胃病因，其特适度是胃静脉阻力和胃动脉压力减少。 尽管近期在诊断和治疗全面性获取了进展，但 PH 仍然是一种比较严重的病因，再次时会造成了具高感染率的右心衰竭。PH 的病理特适度是小胃动脉的结构解构，这与内膜发炎、肌肉化和丛状病变的形成有关。 骨脾 (BM) 独有的祖细胞时会以及静脉周围呼吸道经年累月有助于胃动脉解构的流程。骨脾发炎适度 (MPN)病患的 PH 引发率优于一般成年人，并且在 MPN 病患中都捕捉到到因心静脉病因造成了的高感染率。根据 WHO 药理学归入，PH 总称五个类。 基于上述捕捉到，MPN 关的 PH 被混为一谈为 WHO 第V 组（较少深入研究），这是一个重要的互补组，包含不可信的多因素的系统。 MPN 包括真适度白血球时会增多综合症 (PV)、原发适度血小板增多综合症 (ET) 和原发适度骨脾纤维化 (MF)，其特适度是早熟骨脾细胞时会的慢适度抑制，而骨脾抑制表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体细胞时会凋亡转子的。在 MPN 中都，JAK2V617F 是 JAK2 中都的一种应答体细胞时会凋亡，是亦有捕捉到到的转子凋亡； 它已在少于 95% 的 PV 病患以及 50-60% 的 ET 和原发适度 MF 病患中都捕捉到到。 JAK2V617F 造成了 JAK-STAT 移动式的细胞时会因子非依赖适度应答，造成了早熟脾细胞时会抑制。 MPN 病患常体现显露肾脏和动脉静脉并发综合症。特别是，与具其他转子凋亡的病患远比，具 JAK2V617F 的 MPN 病患结果贞示显露较高的静脉并发综合症引发率。然而，莱卡适度胎盘与 PH 中都 JAK2V617F 的的系统相似适度尚未阐明。 深入研究设计思路： 为了认识 JAK-STAT 移动式在 PH 发展中都的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 果蝇沾染于慢适度间歇适度 (10% O2)，全胃匀浆而非分离细胞时会上的 STAT3 磷酸化水平贞着减少，声称 JAK-STAT 应答可能在慢适度间歇适度抑止的 PH 中都发挥病理生理主导作用。为了阐明 JAK2V617F 表达对 PH 发病的系统的影响，该深入研究用到了 Jak2V617F21 在沾染于常氧或慢适度间歇适度后转诱导 Jak2V617F21 的雌适度果蝇。在常氧沾染后，与 WT 同窝仔鼠远比，JAK2V617F 果蝇的呼吸道时会和血小板计数器贞着较高，声称 JAK2V617F 果蝇的 MF 十分相似表型。JAK2V617F 果蝇体现显露胃静脉回溯，在在着慢适度间歇适度后胃静脉周围中都适度淋巴细胞时会经年累月减少。该深入研究最后深入研究了胎盘细胞时会莱卡，侦测是否通过 BM 移植（BMT）促进了 PH 的发展。将来自 JAK2V617F 果蝇或相异 WT 果蝇的遗传物质 BM 细胞时会注射到经致命微波的介导 WT 果蝇中都，以便介导果蝇具 WT 胃。值得一提的是的是，与其他组远比，作显露反应慢适度间歇适度的 JAK2V617F-BMT 果蝇胃中都的弹适度蛋白酶活适度、中都适度淋巴细胞时会关的趋化因子和趋化因子介导以及细胞时会因子贞着升高。为了在胃动脉解构中都对载有 JAK2V617F 的 BM 独有胎盘细胞时会透过可视化和进一步总括，该深入研究通过将 JAK2V617F 果蝇与 CAG-EGFP 果蝇杂交产生了双转基因果蝇（JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇或相异 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞时会移植到经致死照射的 WT 果蝇中都。在 BMT 沾染于慢适度间歇适度 3 周后，免疫染色结果贞示 GFP+ 细胞时会在移植了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 果蝇（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞时会的 BMT 介导的胃动脉区域中都大量积累。 最后用到多种不同数量的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞时会和没有人 GFP BM 细胞时会的 WT 的液态透过了针对适度移植。在相异非针对适度组中都，流式细胞时会术结果贞示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时远比，肝脏中都 CD45+ 细胞时会内 GFP+ 细胞时会检验的梦魇现像在 8 周时贞着升高。 最后深入研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇的胃和肝脏中都分离显露细胞时会部分，在 BMT 后 8 周具 1-19% 的梦魇现像。 JAK2V617F-GFP-BMT 果蝇 Ly6G+ 中都适度淋巴细胞时会中都 GFP+ 细胞时会的%-在胃中都贞着优于肝脏中都，而 WT-GFP-BMT 果蝇在胃和肝脏中都的%-没有人差异。为了阐明载有 JAK2V617F 的 BM 独有的中都适度淋巴细胞时会如何与 PH 发展有因果关系的潜在的系统，通过 RNA 分子生物学在来自 BM、骨骼肌血 (PB) 和胃的分选 Ly6G+ 细胞时会中都对中都适度淋巴细胞时会的几个分化收尾透过了诱导谱深入深入研究JAK2V617F 果蝇与 WT 果蝇的比较。基因集富集深入深入研究结果贞示，与 WT 果蝇远比，JAK2V617F 果蝇中都适度淋巴细胞时会分化的每个收尾的经典 IL6-JAK-STAT3 移动式皆升至。 为了深入研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的诱导的系统，深入深入研究了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞时会系。与 JAK2+/+ 细胞时会远比，JAK2V617F/+ 细胞时会中都 STAT3 的磷酸化水平贞着升高。该深入研究深入深入研究了 ALK1 的抑制是否可以改善 JAK2V617F 果蝇中都慢适度间歇适度抑止的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的生物化学类似物，明贞降低了慢适度间歇适度沾染的 JAK2V617F 胃以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞时会中都 Smad1/5/8 的磷酸化水平。为了阐明 PH 中都 JAK2V617F 莱卡胎盘的药理学相似适度，该深入研究基础适度地招揽了 PH 病患，并通过遗传特异适度定量 PCR 深入深入研究检查了 70 名 PH 病患中都 JAK2V617F 莱卡胎盘的患病率 。值得一提的是，我们发现 7.1% 的 PH 病患（n = 5）在骨骼肌呼吸道时会中都结果贞示 JAK2V617F 体细胞时会凋亡，贞着优于年龄和适度别匹配的相异受试者。这些数据声称，无论血细胞时会计数器或 PH 比较严重程度如何，JAK2V617F 的莱卡胎盘与该凋亡体载有者中都 PH 的引发和发展有关。 文章显露处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.